Un ARN minuscule de 45 bases peut faire des copies de lui-m\u00eame<\/p>\n
De nombreuses questions restent sans r\u00e9ponse concernant l’origine de la vie sur Terre. Mais la communaut\u00e9 scientifique s’accorde largement sur le fait que l’une des \u00e9tapes cl\u00e9s a \u00e9t\u00e9 l’\u00e9mergence d’une mol\u00e9cule d’ARN capable de se r\u00e9pliquer elle-m\u00eame. L’ARN, comme son parent plus c\u00e9l\u00e8bre l’ADN, peut porter de l’information g\u00e9n\u00e9tique. Mais il peut \u00e9galement se replier en structures tridimensionnelles qui agissent comme des catalyseurs. Ces deux caract\u00e9ristiques ont conduit \u00e0 l’hypoth\u00e8se que la vie primitive \u00e9tait d\u00e9pourvue de prot\u00e9ines, l’ARN g\u00e9rant \u00e0 la fois l’h\u00e9r\u00e9dit\u00e9 et catalysant un m\u00e9tabolisme simple.<\/p>\n
Pour que cela fonctionne, l’une des r\u00e9actions que les premiers ARN devraient catalyser est la copie de mol\u00e9cules d’ARN, sans laquelle toute forme d’h\u00e9ritabilit\u00e9 serait impossible. Bien que nous ayons trouv\u00e9 un certain nombre d’ARN catalytiques capables de copier d’autres mol\u00e9cules, aucun n’a pu effectuer une r\u00e9action cl\u00e9 : faire une copie de lui-m\u00eame. Maintenant, cependant, une \u00e9quipe a trouv\u00e9 un fragment d’ARN incroyablement court, de seulement 45 bases de long, qui peut faire une copie de lui-m\u00eame.<\/p>\n
Trouver une ARN polym\u00e9rase<\/p>\n
Nous avons identifi\u00e9 un grand nombre d’ARN catalytiques (appel\u00e9s g\u00e9n\u00e9riquement ribozymes, pour enzymes \u00e0 base d’ARN), et certains d’entre eux peuvent catalyser des r\u00e9actions impliquant d’autres ARN. Une poign\u00e9e d’entre eux sont des ligases, qui relient ensemble deux mol\u00e9cules d’ARN. Dans certains cas, ils ont besoin que ces mol\u00e9cules soient maintenues ensemble par une troisi\u00e8me mol\u00e9cule d’ARN qui s’apparie avec les deux. Nous n’avons identifi\u00e9 que quelques-uns qui peuvent agir comme des polym\u00e9rases, qui ajoutent des bases d’ARN \u00e0 une mol\u00e9cule en croissance, une \u00e0 la fois, chaque nouvel ajout s’appariant avec une mol\u00e9cule mod\u00e8le.<\/p>\n
Certaines ligases peuvent lier deux brins d’acides nucl\u00e9iques, tandis que d’autres ne peuvent lier les brins que s’ils sont maintenus ensemble par appariement de bases avec un mod\u00e8le. Une polym\u00e9rase peut \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme une ligase d\u00e9pendante d’un mod\u00e8le qui ajoute une base \u00e0 la fois. Le ribozyme nouvellement d\u00e9couvert se situe quelque part entre une ligase dirig\u00e9e par un mod\u00e8le et une polym\u00e9rase.<\/p>\n
\u00c9videmment, il existe un certain chevauchement fonctionnel entre elles, car on peut penser qu’une polym\u00e9rase ligature une base \u00e0 la fois. Et en fait, au niveau du ribozyme, il y a un certain chevauchement dans le monde r\u00e9el, car certains ribozymes qui ont d’abord \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s comme des ligases ont \u00e9t\u00e9 convertis en polym\u00e9rases en s\u00e9lectionnant cette nouvelle fonction.<\/p>\n
Bien que ce soit fascinant, il y a quelques probl\u00e8mes avec ces exemples connus de ribozymes polym\u00e9rases. L’un d’eux est qu’ils sont longs. Si longs, en fait, qu’ils d\u00e9passent la longueur du type de mol\u00e9cules que nous avons observ\u00e9es se formant spontan\u00e9ment \u00e0 partir d’un m\u00e9lange de bases d’ARN individuelles. Cette longueur signifie \u00e9galement qu’ils sont largement incapables de faire des copies d’eux-m\u00eames : les r\u00e9actions sont suffisamment lentes et inefficaces pour qu’elles s’arr\u00eatent simplement avant de copier la mol\u00e9cule enti\u00e8re.<\/p>\n
Un autre facteur li\u00e9 \u00e0 leur longueur est qu’ils ont tendance \u00e0 former des structures tr\u00e8s complexes, avec de nombreuses zones diff\u00e9rentes de la mol\u00e9cule appari\u00e9es les unes aux autres. Cela laisse tr\u00e8s peu de la mol\u00e9cule sous forme simple brin, qui est n\u00e9cessaire pour faire une copie.<\/p>\n
Sur la base de succ\u00e8s pass\u00e9s, une \u00e9quipe franco-britannique a d\u00e9cid\u00e9 de commencer une recherche d’une polym\u00e9rase en cherchant une ligase. Et ils ont limit\u00e9 cette recherche d’une mani\u00e8re importante : ils n’ont test\u00e9 que des mol\u00e9cules courtes. Ils ont commenc\u00e9 avec des pools de mol\u00e9cules d’ARN, chacune avec une s\u00e9quence al\u00e9atoire diff\u00e9rente, allant de 40 \u00e0 80 bases. Dans l’ensemble, ils ont estim\u00e9 avoir cr\u00e9\u00e9 une population de 10 puissance 13 mol\u00e9cules sur la population totale possible de 10 puissance 24 s\u00e9quences de ce type.<\/p>\n
Ces mol\u00e9cules al\u00e9atoires ont re\u00e7u une collection d’ARN de trois bases de long, chacun li\u00e9 \u00e0 une \u00e9tiquette chimique. L’id\u00e9e \u00e9tait que si une mol\u00e9cule est capable de ligaturer l’un de ces courts fragments d’ARN \u00e0 elle-m\u00eame, elle pourrait \u00eatre extraite en utilisant l’\u00e9tiquette. Les m\u00e9langes ont ensuite \u00e9t\u00e9 plac\u00e9s dans un m\u00e9lange sal\u00e9 d’eau et de glace, car cela peut favoriser les r\u00e9actions impliquant des ARN.<\/p>\n
Apr\u00e8s 11 cycles de r\u00e9actions et de purification bas\u00e9e sur les \u00e9tiquettes, les chercheurs ont obtenu trois mol\u00e9cules d’ARN diff\u00e9rentes qui pouvaient chacune ligaturer des ARN de trois bases de long \u00e0 des mol\u00e9cules existantes. Chacune de ces mol\u00e9cules a \u00e9t\u00e9 soumise \u00e0 une mutagen\u00e8se et \u00e0 d’autres cycles de s\u00e9lection. Cela a finalement laiss\u00e9 aux chercheurs une seule mol\u00e9cule de 51 bases de long qui pouvait ajouter des groupes de trois bases \u00e0 un brin d’ARN en croissance, selon leur capacit\u00e9 \u00e0 s’apparier avec un mod\u00e8le d’ARN. Ils ont appel\u00e9 cela \u00ab\u00a0polym\u00e9rase QT-51\u00a0\u00bb, QT signifiant \u00ab\u00a0quite tiny\u00a0\u00bb (plut\u00f4t minuscule). Ils ont d\u00e9couvert plus tard qu’ils pouvaient raccourcir cela \u00e0 QT-45 sans perdre une activit\u00e9 enzymatique significative.<\/p>\n
V\u00e9rification de sa fonction<\/p>\n
La caract\u00e9risation de base de QT-45 a montr\u00e9 qu’il poss\u00e8de des propri\u00e9t\u00e9s tr\u00e8s impressionnantes pour une mol\u00e9cule qui, selon les normes des acides nucl\u00e9iques, est en effet plut\u00f4t minuscule. Bien qu’il ait \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9 pour lier des collections de mol\u00e9cules de trois bases de long, il pouvait \u00e9galement lier des ARN plus longs, travailler sur des mol\u00e9cules plus courtes de deux bases, ou m\u00eame ajouter une seule base \u00e0 la fois, bien que cela soit moins efficace. Bien qu’il fonctionne lentement, la demi-vie active de la mol\u00e9cule \u00e9tait bien sup\u00e9rieure \u00e0 100 jours, il avait donc beaucoup de temps pour accomplir son travail avant de se d\u00e9grader.<\/p>\n
Il n’avait pas non plus besoin d’interagir avec des s\u00e9quences d’ARN sp\u00e9cifiques pour fonctionner, ce qui sugg\u00e8re qu’il avait une affinit\u00e9 g\u00e9n\u00e9rale pour les mol\u00e9cules d’ARN. Par cons\u00e9quent, il n’\u00e9tait pas particuli\u00e8rement difficile sur les s\u00e9quences qu’il pouvait copier.<\/p>\n
Comme on pourrait s’y attendre d’une mol\u00e9cule si petite, QT-45 ne tol\u00e9rait pas tr\u00e8s bien les changements de sa propre s\u00e9quence : presque toute la mol\u00e9cule \u00e9tait importante d’une mani\u00e8re ou d’une autre. Des tests impliquant de changer chaque base individuelle une \u00e0 la fois ont montr\u00e9 que presque tous les changements r\u00e9duisaient l’activit\u00e9 du ribozyme. Il y avait, cependant, une poign\u00e9e de changements qui am\u00e9lioraient les choses, sugg\u00e9rant qu’une s\u00e9lection suppl\u00e9mentaire pourrait potentiellement donner des am\u00e9liorations suppl\u00e9mentaires. Et l’impact des mutations pr\u00e8s du centre de la s\u00e9quence \u00e9tait beaucoup plus grave, sugg\u00e9rant que cette r\u00e9gion est critique pour l’activit\u00e9 enzymatique de QT-45.<\/p>\n
L’\u00e9quipe a ensuite commenc\u00e9 \u00e0 tester sa capacit\u00e9 \u00e0 synth\u00e9tiser des copies d’autres mol\u00e9cules d’ARN lorsqu’elle recevait un m\u00e9lange de toutes les s\u00e9quences possibles de trois bases. L’un des tests comprenait une grande portion dans laquelle une extr\u00e9mit\u00e9 de la s\u00e9quence s’appariait avec l’autre. Pour copier cela, ces paires de bases doivent \u00eatre s\u00e9par\u00e9es d’une mani\u00e8re ou d’une autre. Mais QT-45 a pu faire une copie, ce qui signifie qu’il a synth\u00e9tis\u00e9 un brin qui \u00e9tait capable de s’apparier avec l’original.<\/p>\n
Il a \u00e9galement pu faire une copie d’un brin mod\u00e8le qui s’apparierait avec un petit ribozyme. Cette copie a produit un ribozyme actif.<\/p>\n
Mais la d\u00e9couverte cl\u00e9 \u00e9tait qu’il pouvait synth\u00e9tiser une s\u00e9quence qui s’apparie avec lui-m\u00eame, puis se synth\u00e9tiser en copiant cette s\u00e9quence. C’\u00e9tait horriblement inefficace et a pris des mois, mais c’est arriv\u00e9.<\/p>\n
Tout au long de ces exp\u00e9riences, la fid\u00e9lit\u00e9 \u00e9tait en moyenne d’environ 95 pour cent, ce qui signifie qu’en se copiant, il ferait en moyenne deux \u00e0 trois erreurs. Bien que cela signifie qu’un bon nombre de ses copies ne seraient pas fonctionnelles, cela signifie \u00e9galement que les mati\u00e8res premi\u00e8res pour une s\u00e9lection \u00e9volutive pour une fonction am\u00e9lior\u00e9e, les mutations al\u00e9atoires, seraient pr\u00e9sentes.<\/p>\n
Ce que cela signifie<\/p>\n
Il vaut la peine de prendre un moment pour consid\u00e9rer l’utilisation de fragments d’ARN de trois bases par cette enzyme. En surface, cela peut sembler un peu comme de la triche, puisque les ARN polym\u00e9rases actuelles ajoutent la s\u00e9quence une base \u00e0 la fois. Mais en r\u00e9alit\u00e9, tout environnement chimique qui pourrait assembler spontan\u00e9ment une mol\u00e9cule d’ARN de 45 bases de long produira de nombreux fragments plus courts que cela. Donc, \u00e0 bien des \u00e9gards, cela pourrait \u00eatre un mod\u00e8le plus r\u00e9aliste des conditions dans lesquelles la vie a \u00e9merg\u00e9.<\/p>\n
Les auteurs notent que ces fragments plus courts peuvent \u00eatre essentiels \u00e0 l’activit\u00e9 de QT-45. Le court ribozyme n’a probablement pas la capacit\u00e9 de s\u00e9parer enzymatiquement des brins d’ARN appari\u00e9s pour les copier. Mais dans un m\u00e9lange de nombreux petits fragments, il est probable qu’il y ait un \u00e9quilibre, avec certaines s\u00e9quences appari\u00e9es s’ouvrant spontan\u00e9ment et s’appariant temporairement avec un fragment plus court. Travailler avec ces fragments appari\u00e9s est probablement essentiel \u00e0 l’activit\u00e9 globale du ribozyme.<\/p>\n
Actuellement, QT-45 n’est pas une enzyme impressionnante. Mais les chercheurs soulignent qu’il n’a subi que 18 cycles de s\u00e9lection, ce qui n’est pas beaucoup. Les ribozymes polym\u00e9rases les plus efficaces que nous avons actuellement ont \u00e9t\u00e9 travaill\u00e9s par plusieurs laboratoires pendant des ann\u00e9es. Je m’attends \u00e0 ce que QT-45 re\u00e7oive une attention similaire et s’am\u00e9liore consid\u00e9rablement avec le temps.<\/p>\n
Il est \u00e9galement notable que l’\u00e9quipe ait trouv\u00e9 trois ligases diff\u00e9rentes dans un test d’un petit sous-ensemble de la population totale d’ARN possible de cette taille. Si cette fr\u00e9quence se maintient, il y a de l’ordre de 10 puissance 11 ribozymes ligaturants parmi les s\u00e9quences de cette taille. Ce qui soul\u00e8ve la possibilit\u00e9 que nous puissions en trouver beaucoup plus si nous faisons une recherche exhaustive. Cela sugg\u00e8re que le premier ARN auto-copiant pourrait ne pas \u00eatre aussi improbable qu’il n’y para\u00eet au premier abord.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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